2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Victor Ambros（左）和Gary Ruvkun（右）

（圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)）

2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Victor Ambros和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Gary Ruvkun，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因活動(dòng)的基本原理。

Victor Ambros

1953年出生于美國(guó)新罕布什爾州漢諾威。他于1979年獲得麻省理工學(xué)院（MIT）博士學(xué)位，并于1979-1985年在麻省理工學(xué)院從事博士后研究。1985 年，他成為哈佛大學(xué) (哈佛大學(xué))首席研究員。1992-2007年，他擔(dān)任達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院教授，現(xiàn)擔(dān)任馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Silverman自然科學(xué)教授。

Gary Ruvkun

1952年出生于美國(guó)加利福尼亞州伯克利。1982年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位。1982年至1985年，他在麻省理工學(xué)院(MIT)擔(dān)任博士后研究員。1985年，他成為麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的首席研究員，現(xiàn)為哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授。

今年的諾貝爾獎(jiǎng)聚焦于細(xì)胞中控制基因活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)！DNA中儲(chǔ)存的遺傳信息復(fù)制到信使RNA（mRNA）中；根據(jù)mRNA的指令，核糖體將一個(gè)個(gè)氨基酸分子合成肽鏈，并產(chǎn)生蛋白質(zhì)。其中，調(diào)控機(jī)制（如轉(zhuǎn)錄因子、microRNA等）在轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響基因表達(dá)的效率和特異性。

microRNA（miRNA）是長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼RNA。miRNA通過(guò)與靶mRNA的互補(bǔ)配對(duì)而在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。miRNA的這種負(fù)向調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞增殖、分化和應(yīng)對(duì)外部刺激等生物過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

miRNA的發(fā)現(xiàn)對(duì)于了解基因如何調(diào)控，細(xì)胞如何運(yùn)作，以及生物體如何發(fā)育至關(guān)重要。然而，1993年microRNA的發(fā)現(xiàn)卻遭到了多年“沉默”，還被認(rèn)為這種機(jī)制只存在于個(gè)別生物中，與人類(lèi)無(wú)關(guān)，直到后來(lái)發(fā)現(xiàn)另一種microRNA，現(xiàn)在人們知道這種microRNA存在于整個(gè)動(dòng)物界。

miRNA：被沉默的“奇異”發(fā)現(xiàn)

microRNA（miRNA）及其功能的發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)80年代。當(dāng)時(shí)Ambros和Ruvkun博士還是麻省理工學(xué)院的博士后研究員，Ambros和Ruvkun對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型的發(fā)育方式很感興趣，他們?cè)谘芯縧in-4和lin-14基因如何調(diào)節(jié)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)（C.elegans）的發(fā)育時(shí)間。想要了解lin-4基因突變?nèi)绾巫柚剐沱愲[桿線(xiàn)蟲(chóng)幼蟲(chóng)發(fā)育成完全成形的動(dòng)物？lin-14基因突變又是如何導(dǎo)致幼蟲(chóng)過(guò)早成熟的？

1989年，Ambros證實(shí)lin-4可抑制lin-14活性。然而，lin-4是如何實(shí)現(xiàn)這種抑制的尚不清楚。1991年，Ruvkun證實(shí)了lin-14序列中的遺傳異常與lin-4所針對(duì)的信使RNA產(chǎn)生的lin-14蛋白過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)。1992年，Ambros成功分離并克隆了lin-4。他發(fā)現(xiàn)該基因的產(chǎn)物并不是他所預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)控蛋白，而是一種約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)的非蛋白質(zhì)編碼RNA細(xì)小鏈，這種RNA在其他線(xiàn)蟲(chóng)物種中是保守的。

后來(lái)，Ambros和Ruvkun合作比較了lin-4和lin-14序列，發(fā)現(xiàn)22個(gè)核苷酸的lin-4 RNA和3' UTR部分互補(bǔ)，并且與其他線(xiàn)蟲(chóng)lin-4和lin-14基因相比，短互補(bǔ)區(qū)在進(jìn)化上高度保守。他們假設(shè)lin-4 RNA通過(guò)結(jié)合其3' UTR序列來(lái)調(diào)節(jié)lin-14。Ruvkun隨后表明lin-4控制lin-14 mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，正是通過(guò)這種途徑，lin-4實(shí)現(xiàn)了對(duì)lin-14的抑制。

1993年，Ambros和Ruvkun在《Cell》雜志上連續(xù)發(fā)表了兩篇研究論文，描述了這些驚人的發(fā)現(xiàn)。然而，這一發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有被視為一項(xiàng)重要突破，部分原因是lin-4基因只存在于秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中。

（圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)）

miRNA：由沉默到巨大轟動(dòng)

2000年，Ruvkun研究小組發(fā)現(xiàn)了秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中的第二個(gè)microRNA—let-7，這一條具有21個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼miRNA，通過(guò)靶向lin-41基因的3’UTR降低lin-41的表達(dá)。這種基因調(diào)控機(jī)制與lin-4相同，與lin-4不同，let-7基因高度保守，存在于整個(gè)動(dòng)物界（let-7在果蠅、斑馬魚(yú)、海膽和人類(lèi)中都有表達(dá)）。這意味著microRNA的活性并不僅限于一種秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)！向“沉默”的科學(xué)家們致敬，數(shù)十年研究的成果徹底打破人們對(duì)microRNA認(rèn)知邊界，為后續(xù)miRNAs的研究打下鋪墊。

自這一發(fā)現(xiàn)之后，研究人員已發(fā)現(xiàn)超過(guò)1,000種獨(dú)特的人類(lèi)miRNA，它們負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)一半以上的人類(lèi)基因！如果基因調(diào)控出現(xiàn)問(wèn)題，就會(huì)導(dǎo)致癌癥以及人類(lèi)和其他動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的其他疾病，如聽(tīng)力喪失和骨骼疾病等。miRNA現(xiàn)已與多種正常和病理活動(dòng)有關(guān)，包括胚胎發(fā)育、肌肉功能、心臟病和病毒感染等。

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miRNA：研究展望

研究miRNA 的意義在于其在基因表達(dá)調(diào)控中的核心角色，這不僅揭示了細(xì)胞如何通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)適應(yīng)環(huán)境變化，還幫助我們深入理解多種疾病的分子機(jī)制，尤其是在癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等方面。

隨著miRNA 研究的深入和深度測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，研究者們發(fā)現(xiàn)miRNA 不僅局限于細(xì)胞質(zhì)，還廣泛存在于其他細(xì)胞器，如線(xiàn)粒體和細(xì)胞核。不同的細(xì)胞定位顯著影響 miRNA 的功能，例如，miR-1在肌細(xì)胞形成過(guò)程中進(jìn)入線(xiàn)粒體以促進(jìn)特定靶基因的翻譯，而在神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的核內(nèi) miRNAs（如miR-19、miR-320等）則表現(xiàn)出不同的調(diào)控機(jī)制，許多相關(guān)機(jī)制尚未明確。還有很多基因調(diào)控“機(jī)密”等待著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)！

致敬諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，及在微小RNA領(lǐng)域繼續(xù)耕耘的研究者！

Reference：

1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

3. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

4. Zhang X, Zuo X, Yang B, Li Z, Xue Y, Zhou Y, Huang J, Zhao X, Zhou J, Yan Y, Zhang H, Guo P, Sun H, Guo L, Zhang Y, Fu XD. MicroRNA directly enhances mitochondrial translation during muscle differentiation. Cell. 2014 Jul 31;158(3):607-19.

5. Jeffries CD, Fried HM, Perkins DO. Nuclear and cytoplasmic localization of neural stem cell microRNAs. RNA. 2011 Apr;17(4):675-86.

6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/